Administración controlada de fármacos y adhesión celular para la regeneración de tejido óseo mediante estructuras de polioxometalato (Mo132)/metronidazol/PMMA de Keplerate

Nov 13, 2023

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 14443 (2022) Citar este artículo

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El objetivo de este estudio es fabricar un nuevo andamio apropiado para la regeneración de tejidos con actividad antimicrobiana y capacidad de administración controlada de fármacos. En este sentido, se produjeron nanofibras de andamiaje utilizando poli (metacrilato de metilo) (PMMA), Mo132 como polioxometalato de Keplerate y metronidazol. Los andamios finales, obtenidos por electrospinning, representan las características intrínsecas que incluyen una fuerza de tracción doble excepcional, alta hidrofilia (126 ± 5,2° a 83,9 ± 3,2° para el ángulo de contacto y 14,18 ± 0,62 % a 35,62 ± 0,24 % para la absorción de agua), bioactividad adecuada y adhesión celular. Además, la adición de Mo132 y metronidazol mejora la tasa de biodegradación de los andamios resultantes en comparación con la membrana de PMMA puro. La liberación controlada de metronidazol durante 14 días inhibe eficazmente la colonización de microorganismos anaerobios. En general, los resultados demuestran un alto potencial de Mo132 y el armazón de PMMA cargado con metronidazol para la regeneración ósea guiada/regeneración tisular guiada.

Los procedimientos de regeneración ósea guiada (GBR)/regeneración tisular guiada (GTR) se están convirtiendo en un método estándar para la terapia ósea o tisular. Estos procedimientos utilizan una membrana de barrera para dirigir el crecimiento de hueso o tejido nuevo1,2. Los defectos óseos son un problema de salud importante debido al daño de los tejidos óseos por la colonización bacteriana en el sitio de la herida. Por lo tanto, se desea una membrana altamente biocompatible para la administración local de antibióticos3. Por otro lado, uno de los problemas más desafiantes en los estudios de nanobiotecnología es la falta de vehículos seguros y efectivos en la administración de fármacos4,5,6. Muchos compuestos con propiedades específicas se han utilizado para la administración de fármacos hasta el momento, en particular los polioxometalatos (POM) también se encuentran entre ellos7,8,9.

Los POM, como óxidos de metales polimetálicos basados ​​en metales de transición tempranos, son agentes biomédicos intrigantes debido a su bioactividad versátil, estructura molecular, composición, solubilidad, propiedades eléctricas y reactividad que les confieren funciones antibacterianas, anticancerígenas y antivirales10,11,12,13, 14 La capacidad de sintetizar los POM con estructura molecular sintonizable y propiedades fisicoquímicas a partir de precursores fácilmente disponibles es la ventaja única de los POM sobre los fármacos actuales15,16,17,18. Aunque los POM representan las actividades anticancerígenas y antivirales prometedoras, su aplicación biomédica es limitada. Esto se debe a sus efectos secundarios tóxicos en dosis más altas y las interacciones inespecíficas con biomoléculas a través de sus estructuras cargadas negativamente con una superficie bastante homogénea de átomos de oxígeno estrechamente empaquetados19,20. Por lo tanto, el desarrollo de formas novedosas, seguras e innovadoras para una terapia de POM más segura y eficaz a través de la mejora de su bioactividad y la reducción de sus efectos secundarios tóxicos es de gran interés21. Por lo tanto, los POM son candidatos potenciales para su uso en las ciencias biológicas, incluida la administración de fármacos y la adhesión celular para la regeneración del tejido óseo.

Además, cabe señalar que los compuestos con redes tridimensionales que contienen agujeros y canales a nanoescala pueden servir como filtros y trampas/huéspedes para huéspedes moleculares. Estos compuestos se pueden utilizar en la separación, almacenamiento y transporte de fármacos22,23. Las nanocápsulas esféricas porosas y especies nanométricas discretas del tipo {(MVI)MVI5}12(linker)30 (M = Mo o W y linker = Mo2, Fe, VO, Cr o Ln), que se denominan "Keplerate", son estructuralmente bien definida. Los POM de Keplerate pueden considerarse células artificiales porque pueden interactuar específicamente con su entorno24,25,26,27,28. Estas nanocápsulas porosas aniónicas se pueden obtener con diferentes contraiones (en su mayoría tienen síntesis fáciles) con los caracteres mencionados anteriormente. Lo que es más importante, los veinte poros de tipo {Mo9O9} con funciones similares a las del éter corona pueden cerrarse de forma no covalente en los kepleratos taponándolos con huéspedes catiónicos de forma supramolecular29,30. El Mo132, (NH4)42[MoVI72MoV60O372(CH3COO)30(H2O)72], es un keplerato con un núcleo de isopolioxomolibdato gigante hueco que se puede cubrir con capas hidrofóbicas o hidrofílicas de cationes a través del autoensamblaje31,32. Se ha demostrado mediante simulaciones de dinámica molecular33 una ruta para incorporar nanocápsulas cargadas negativamente en membranas de bicapa lipídica a través del autoensamblaje. Además, la toxicidad del Mo132 se estudia mediante análisis de sangre periférica de animales y se ha propuesto su uso como contenedor o núcleo para el transporte de fármacos34. Por lo tanto, es posible usar los Keplerates en la administración de fármacos mediante contraiones apropiados (tensioactivos).

Otro tema clave en GBR es elegir el antibiótico adecuado. El metronidazol (MTN), como un tipo de nitroimidazol, ha recibido una atención considerable y podría usarse para este propósito. MTN ha mostrado una tendencia a penetrar y acumularse en regiones de tumores. Este compuesto puede sufrir biorreducción a sustancias electrófilas y, por lo tanto, dañar proteínas y ácidos nucleicos35,36. En los estudios previos, MTN y sus derivados han exhibido la atractiva posibilidad de actuar como portadores en la administración de fármacos dirigidos para la terapia del cáncer37,38,39,40.

En el procedimiento GBR, la membrana adecuada debe consistir en materiales biodegradables y biocompatibles con tamaño de poro y porosidad apropiados, propiedades físicas y mecánicas adecuadas y osteoconductividad. El uso de micro/nanoestructuras poliméricas podría ser una idea prometedora que podría abordar adecuadamente estos requisitos. Las micro/nanoestructuras poliméricas han recibido una atención considerable como sistemas de administración de fármacos41,42. Los sistemas que utilizan micro/nanoestructuras poliméricas se basan en el aumento del área superficial de los transportadores de fármacos y en el control de las tasas de disolución de los fármacos. En este sentido, el electrohilado podría utilizarse para la conversión de mezclas supramoleculares en diferentes micro/nanoestructuras con varias propiedades deseables, como una alta relación superficie/volumen, grupos funcionales de superficie flexibles, propiedades de superficie ajustables y excelente rendimiento mecánico. Estas fibras de micro/nanoestructura podrían exhibir opciones apropiadas para diferentes aplicaciones. Por lo tanto, para usar POM en estos sistemas de administración de fármacos de micro/nanoestructura polimérica, la síntesis de geles supramoleculares adecuados es particularmente importante.

En el presente estudio, se sintetiza un gel supramolecular mediante el autoensamblaje de tensioactivos y Keplerate POM (Mo132) encapsulado en MTN. Posteriormente, el gel parcialmente polimerizado se convierte en micro/nanofibras mediante electrospinning para proporcionar una plataforma para la entrega controlada de POM y MTN integrados (Fig. 1). Se investigan las propiedades mecánicas y fisicoquímicas, el comportamiento de liberación del fármaco y la biocompatibilidad in vitro de estas nanofibras para evaluar su aplicación potencial para la membrana GBR.

Representación esquemática de la estrategia de síntesis y fabricación utilizada para el desarrollo de andamios de nanofibras NF.

bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT; Sigma, Saint Louis, EE. UU.), sulfato de hidracina, tetrahidrato de heptamolibdato de amonio, acetato de amonio, ácido acético, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB), metacrilato de metilo (MMA), peróxido de benzoilo (BPO) y todos los solventes usados ​​se compraron a Sigma-Aldrich o a alguna de las otras compañías químicas. Todos los demás productos químicos eran de grado analítico y se aplicaron sin purificación adicional. El metronidazol (MTN) se adquirió de la farmacia Amin (Irán).

Para confirmar la composición química de las nanofibras, se realizó espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR; JASCO FT/IR-680 PLUS) en un rango de 400–4000 cm−1 y una resolución de 2 cm−1. La difracción de rayos X en polvo (DRX) se llevó a cabo utilizando un difractómetro de rayos X X'Pert Pro (Phillips, Países Bajos) con radiación CuK" (k = 0,15406 nm) a un voltaje del generador de 40 kV y una corriente de 40 mA. La estabilidad de las nanofibras se investigó mediante análisis termogravimétrico (TGA; Rheometric Scientific 1998, EE. UU.) Las nanofibras se calentaron de 30 a 800 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min y las pérdidas de peso de las muestras durante la prueba se usaron para cálculos. La morfología de la superficie de las nanofibras se observó mediante análisis de microscopía electrónica de barrido (SEM) utilizando un SEM Philips XL30. Las nanofibras se recubrieron con una fina capa de oro antes de observarse bajo el microscopio y el tamaño del diámetro de la fibra se midió utilizando el software Image J. en micrografías SEM en 20 ubicaciones aleatorias. Las áreas superficiales se calcularon utilizando la ecuación BET y las curvas de distribución del tamaño de poro se calcularon mediante el método BJH. Se estimó que el volumen de poro era de hasta P/P0 = 0,98.

Las propiedades mecánicas de varias nanofibras se evaluaron mediante pruebas de resistencia a la tracción (INSTRON, Zwick, Reino Unido) con una capacidad de carga de 10 N a una velocidad de 10 mm/min. Se prepararon muestras con dimensiones de 70 mm × 10 mm en piezas rectangulares. Se prepararon al menos 3 muestras para cada composición de nanofibras. La resistencia a la tracción, el módulo de tracción y la deformación a la rotura se determinaron a partir de las curvas de tensión-deformación. El módulo de tracción se determinó a partir de la pendiente de la porción lineal inicial de la curva tensión-deformación, mientras que la deformación a la rotura se obtuvo cuando las muestras fallaron. Las muestras se evaluaron para obtener la media y la desviación estándar (DE) de cada nanofibroso. La conductividad eléctrica se midió con un medidor de conductividad Schott (CG885). La conductividad eléctrica de las soluciones de andamiaje con diferentes porcentajes de Mo132, después de la preparación de soluciones completamente uniformes, se midió a 30 °C con el conductímetro.

La síntesis de [(NH4)42[Mo132O372(CH3COO)30(H2O)72]∙300H2O (Mo132) se realizó de acuerdo con la literatura31. Se sintetizaron cristales de color marrón rojizo de Mo132 (3,3 g) después de una semana usando hidrazina (0,8 g), tetrahidrato de heptamolibdato de amonio (5,6 g) y acetato de amonio (12,5 g) en agua desionizada (250 ml) y luego ácido acético (50 %). , 83ml). En el siguiente paso, se agregaron CTAB (0,109 g, 0,3 mmol), TBAB (0,097 g, 0,3 mmol) y MTN (0,428 g) en cloroformo (20 ml) y Mo132 (según la Tabla S1: 0, 83, 166 , o 332 mg para NF1, NF2, NF3 y NF4, respectivamente) en agua desionizada (10 ml). En el siguiente paso, la fase orgánica se añadió a la solución de Mo132 POM con agitación. Después de tres horas, la mezcla se centrifugó a 10.000 rpm durante 15 min y el precipitado se lavó con agua desionizada (4 veces). Finalmente, el precipitado se secó a 40 °C y el polvo resultante se disolvió en cloroformo (1 mL). Se añadió BPO (20 mg) a MMA (1 ml) para la polimerización y la solución resultante se añadió al primer recipiente. La mezcla resultante se mantuvo en estufa a 70 °C durante tres horas.

Para preparar las nanofibras mediante el proceso de electrohilado, el gel fabricado con una cierta cantidad de solvente (cloroformo) se agitó para convertirlo en sol. Para el proceso de electrospinning, el sol resultante se llenó en una jeringa de 1 ml con una aguja de acero inoxidable despuntada de 23 G usando una bomba de jeringa. La solución se inyectó con una jeringa de 1 ml con una aguja roma de acero inoxidable de 23 G utilizando una bomba de jeringa a un caudal de 1 ml/h. Se aplicó alto voltaje optimizado (16-18 kV) entre la aguja y el colector giratorio, que se coloca con papel de aluminio a una velocidad de rotación de 80 rpm. La distancia entre la aguja y el colector fue de 18 cm y se mantuvo constante durante el proceso de electrohilado.

La hidrofilia de las nanofibras de PMMA/Mo132 cargadas con MTN se evaluó mediante mediciones del ángulo de contacto con el agua (n = 3) mediante el analizador de ángulo de contacto del software image J. Se colocó cuidadosamente una gota de agua destilada de ~ 5 µL de una jeringa en la superficie de las membranas a temperatura ambiente. Después de un período de 10 s, se registró el ángulo de contacto.

Para calcular la cantidad de agua absorbida, las membranas precargadas (W0) se sumergieron en agua desionizada (T = 37 °C) durante aproximadamente una hora hasta que se hincharon por completo. Luego, se retiraron las muestras y se limpió el exceso de agua y se pesó (Wd). La cantidad de agua absorbida (n = 3) se calculó utilizando la siguiente ecuación43:

Se disolvió una masa conocida de nanofibras en DMSO (3 ml) para determinar la eficacia de encapsulación de fármacos o POM de las nanofibras. La solución se centrifugó y luego se detectó el sobrenadante líquido mediante espectrofotómetro ultravioleta-visible (UV-Vis; V-630, JASCO, Japón) a una longitud de onda óptima de 318 nm. Este proceso también se realizó para nanofibras sin MTN o Keplerate POM en el mismo peso para eliminar cualquier absorbancia impredecible de otros contenidos. La cantidad de MTN y Mo132 se obtuvieron a partir de sus curvas de calibración. La eficiencia de encapsulación se calculó utilizando la siguiente ecuación:

Para determinar los perfiles de liberación del fármaco, las fibras se cortaron en círculos de 2 cm de diámetro, se pesaron con precisión y se sumergieron en 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) (pH 7,4) y luego se colocaron en un baño de agua a 37 °C. Luego, se extrajo 1 ml de solución de PBS y se analizó mediante UV-Vis a una longitud de onda óptima de 318 nm en intervalos de tiempo predeterminados seleccionados. La solución restante se eliminó y se reemplazó con otros 5 ml de PBS fresco. La cantidad de fármaco liberado se determinó a partir de la curva de calibración de MTN en PBS utilizando un espectrofotómetro UV-Vis.

Para obtener el perfil de biodegradación de las membranas, se cortaron en muestras circulares de 2 cm de diámetro, se pesaron con precisión (W0) y se sumergieron en 5 mL de PBS a 37 °C. Luego, las muestras se retiraron cuidadosamente en tiempos predeterminados seleccionados, se lavaron con agua desionizada tres veces, se secaron completamente a 40 °C y se pesaron nuevamente (Wd). La pérdida de peso de cada muestra se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

La bioactividad in vitro de las membranas se caracterizó sumergiéndolas en una solución de fluido corporal simulado (SBF) con un pH de 7,4 a una temperatura constante de 37 °C durante 28 días. El SBF se preparó utilizando el método desarrollado por Kokubo y Takadama44. Luego, las muestras se extrajeron y secaron a temperatura ambiente durante 24 h. La morfología de las muestras secas se caracterizó por SEM y la composición química de la capa de apatita en la superficie de las membranas se confirmó mediante análisis FT-IR.

Para evaluar la viabilidad celular, se utilizó el ensayo MTT de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de 1, 3 y 7 días de cultivo, las muestras se remojaron previamente en soluciones de medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) y MTT (1:1) a 37 °C en atmósfera de CO2 (5%) durante 3 h. Luego, se añadió DMSO (5 ml) a la solución para disolver los cristales de formazán de color púrpura. Finalmente, se transfirieron 100 µL de la solución a placas de cultivo de 96 pocillos y se midió la densidad óptica a 570 nm utilizando un lector ELISA (Stat Fax-2100; GMI, Inc., Miami, FL, EE. UU.).

Para permitir la siembra celular, cada muestra se cortó en un círculo de 1,5 cm de diámetro, se lavó con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se expuso a luz ultravioleta durante 20 minutos y se colocó en la placa de 24 pocillos. Células similares a osteoblastos humanos, MG-63, del National Cell Bank of Iran en el Pasteur Institute se resuspendieron en Dulbecco's Modification of Eagles Medium (DMEM; GIBCO, Escocia) suplementado con 10 % (v/v) de suero bovino fetal ( FBS; Gibco, Renfrewshire, Escocia) y penicilina al 1% (v/v) (Sigma, Saint Louis, EE. UU.)/estreptomicina (Sigma, Saint Louis, EE. UU.) a 37 °C en una incubadora humidificada con 5% de CO2. El medio de cultivo se refrescó cada 3 días.

La morfología de las células MG-63 se observó mediante SEM después de 7 días de cultivo con las muestras (2 × 104 células/cm2). Para lograr esto, las muestras se lavaron con PBS y las células se fijaron sumergiéndolas en una solución de glutaraldehído (2,5 %) en PBS (0,1 M) durante 3 h a 4 °C, y luego se posfijaron con tetróxido de osmio (0,1 % ) en PBS (0,1 M) durante 30 min45. Posteriormente, las muestras se lavaron con PBS, se deshidrataron con etanol graduado (30%, 70%, 90%, 95% y 100% etanol; cada paso 10 min) y finalmente se secaron a temperatura ambiente.

Para medir el desempeño antibacteriano cualitativo de los andamios de nanofibras, se utilizó el método de difusión en agar contra Escherichia coli Gram-negativa. Además, se llevó a cabo la actividad antibacteriana de las muestras de NF4 mediante la exposición de especímenes en forma de disco (1 cm de diámetro) a Escherichia coli y se controló la zona de crecimiento bacteriano inhibido alrededor de los especímenes. En este sentido, las muestras se aplicaron en la placa de Agar Mueller Hinton sembrada con bacterias (1,0 × 108 CFU/mL) y se investigó visualmente el halo de inhibición de las muestras después de 24 h de incubación a 37 °C.

FT-IR estudió la estructura química de los andamios de nanofibras para evaluar la interacción química entre MTN y POM. Como se muestra en la Fig. 2, el espectro FT-IR de los andamios de nanofibras de PMMA presenta las bandas características del PMMA. Los tres enlaces de absorción principales del PMMA están en 2850–2815 (O–CH3), 1650–1790 (–C=O) y 1430–1470 cm−1 (−CH3)46. Por otro lado, se confirmó que el proceso de electrohilado no alteró la estructura molecular de los MTN, en particular, su grupo antibacteriano NO2. Las bandas de absorción a 1535 y 1366 cm−1 se atribuyen al grupo MTN NO247. En la Fig. 1, bandas adicionales para NF4 en aproximadamente 1546 (m, COO), 1407 (m), 936 (vs), 792 (m), 723 y 567 (s) cm−1 pertenecen a la estructura Mo13231. Estos hallazgos indican que la estructura molecular de las nanofibras no cambia por el proceso de electrohilado. Además, el espectro FT-IR de NF1 no muestra enlaces de 1546, 1407, 936, 792, 723 y 567 cm−1 debido a la falta de Mo132. El espectro FT-IR de NF2 y NF3 también muestra claramente la existencia de PMMA, Mo132 y MTN en los andamios de nanofibras.

Los espectros FT-IR de NF1, NF2, NF3 y NF4.

Los diagramas TGA para las nanofibras NF1, NF2, NF3 y NF4 son similares (Fig. S1). En estos diagramas TGA las pérdidas de peso entre 150 y 210 °C corresponden a la descomposición de MTN y otros grupos orgánicos. NF4 y NF1 con la cantidad más alta y más baja de Mo132, respectivamente, muestran la degradación más alta y más baja en un rango de temperatura de 180 a 230 °C. En el Mo132, la primera pérdida de peso está relacionada con los ligandos de estructura de acetato. Además, el PMMA y el POM tienen pérdidas de peso en torno a los 380 °C. En consecuencia, el análisis TGA confirma la hibridación de PMMA, MTN y POM.

La Figura S2 muestra el patrón XRD del PMMA incorporado con POM/MTN. Dos picos de difracción a unos 18° y 50° son picos característicos del PMMA semicristalino. Para PMMA incorporado con MTN, la intensidad relativa de los picos característicos disminuyó debido a la disminución de la cristalinidad de PMMA. Además, estos dos picos se han desplazado ligeramente hacia los ángulos inferiores, probablemente debido a la interacción entre PMMA, POM y MTN, o al atrapamiento de moléculas de Mo132 y MTN entre las cadenas de PMMA. Los picos de difracción característicos de MTN a 12,2° y 13,8° confirman la agregación de MTN.

La morfología de la superficie de NF1, NF2, NF3 y NF4, así como la distribución de su diámetro de fibra, se muestran en la Fig. 3. Los diámetros de fibra, la conductividad eléctrica de diferentes soluciones de electrohilado y los valores de porosidad de diferentes andamios de nanofibras también se enumeran en la Tabla S1. Como se muestra en la Fig. 3, NF1 muestra una estructura interconectada aleatoriamente con una morfología suave y una distribución uniforme de andamios de nanofibras sin perlas electrohiladas. La conductividad eléctrica de la solución de hilatura aumentó mediante la adición de POM, mientras que el diámetro de la fibra y la porosidad de los andamios de nanofibras disminuyeron (Tabla S1). Con el aumento de la dosis de Mo132, el diámetro medio de la fibra se redujo de 445 ± 99 nm a 368 ± 99 nm. Generalmente, el chorro de electrospinning transporta una gran cantidad de cargas eléctricas. Por lo tanto, el campo eléctrico soporta más fuerzas de elongación en el chorro. En consecuencia, la trayectoria del chorro se hizo más larga y los diámetros de las fibras disminuyeron48. La conductividad juega un papel importante en este estudio cuando se incorporan CTAB, TBAB y POM en los andamios de nanofibras. Por lo tanto, el diámetro de la fibra disminuye con el aumento de las cantidades de POM. Sin embargo, para NF4, el aumento posiblemente se deba a la agregación de POM. La porosidad en el rango de 60 a 90 % es suficiente para que la membrana GTR asegure el intercambio de nutrientes49. Según la Tabla S1, la porosidad de la superficie de los andamios de nanofibras se reduce con el aumento del contenido de POM, lo que se atribuye a la reducción de los diámetros de fibra de las nanofibras. De hecho, las fibras con tamaños de diámetro más pequeños se superponen entre sí y, por lo tanto, se puede lograr una porosidad más baja al llenar los poros43. Hosseini et al. declaró que la reducción en los diámetros de fibra de los andamios puede causar la menor porosidad superficial de los andamios, lo que está alineado con los resultados alcanzados50.

Imágenes SEM de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) y NF4 (d) (barra de escala: 5 μm).

Las propiedades mecánicas de los andamios de nanofibras se encuentran entre las propiedades físicas importantes de GTR/GBR. Las aplicaciones GTR/GBR deben mantener propiedades mecánicas adecuadas durante los procedimientos quirúrgicos. La figura 4 muestra la respuesta típica de tensión frente a tensión de las nanofibras. Como se pudo observar, la resistencia a la tracción de las nanofibras varía de 6 ± 1 a 11,7 ± 3,2 MPa. Los contenidos de Mo132 afectan la resistencia a la tracción y el alargamiento en el punto de ruptura de las nanofibras. Con el aumento del contenido de Mo132, también aumentan la resistencia a la tracción y el alargamiento en el punto de rotura. Por ejemplo, la resistencia a la tracción de NF1 mejora de 6 ± 1 MPa a 7,7 ± 3,2 MPa mediante la adición de Mo132 al polímero PMMA. En general, la incorporación de polímeros de PMMA y partículas inorgánicas, como los POM, en polímeros orgánicos puede mejorar las propiedades mecánicas, por ejemplo, la rigidez y la resistencia de los polímeros51. Además, estudios similares informaron la mejora de las propiedades mecánicas en nanocompuestos que contienen POM en comparación con el polímero puro52. La interacción y adhesión entre POM y PMMA podría mejorar su resistencia a la tracción. Además, Mo132 y MTN pueden funcionar como rellenos en la matriz polimérica, lo que aumenta la dureza y rigidez de los andamios de nanofibras. La Tabla S2 resumió la resistencia a la tracción máxima, el módulo elástico y el alargamiento en el punto de ruptura de la nanofibra fabricada. Estos resultados sugieren que las propiedades mecánicas de las nanofibras de PMMA puro podrían mejorarse incorporando diferentes contenidos de Mo132. Sin embargo, un mayor contenido de Mo132 (NF4) afecta significativamente las propiedades mecánicas deseadas de forma negativa. Este efecto es causado por la aglomeración de nanopartículas en andamios de nanofibras.

Las curvas de tensión-deformación de NF1, NF2, NF3 y NF4.

La hidrofilia de la membrana tiene un efecto significativo en la adhesión y proliferación de las células53. El PMMA sufre de baja hidrofilia a pesar de tener una buena biocompatibilidad. Para evaluar el efecto de MTN y Mo132 en la hidrofilia de los andamios de nanofibras, se midieron los ángulos de contacto con el agua y se observó la forma de las gotas de agua en la superficie de los andamios de nanofibras. Además, la absorción de agua de los andamios se calculó de acuerdo con la ecuación relacionada. La Tabla S3 presenta los ángulos de contacto con el agua y la absorción de agua de varios andamios de nanofibras. Según los contenidos de PMMA y POM, la absorción de agua y los ángulos de contacto de los andamios de nanofibras NF1 a NF4 muestran una mejora del 14,18 ± 0,62 % al 35,62 ± 0,24 % y de 126 ± 5,2° a 83,9 ± 3,2°, respectivamente. La incorporación de MTN hidrofílico puede mejorar la hidrofilia de las nanofibras. Esto corresponde a los grupos polares hidroxilo e imidazol en la molécula MTN54. La presencia de POM cargado (Mo132) también mejora la hidrofilia de los andamios de nanofibras55. Los resultados en la Tabla S3 representan la hidrofilia mejorada de la nanocomposición mediante la incorporación de POM y MTN.

Las eficiencias de encapsulación de fármacos para diferentes cantidades de Mo132 y MTN se enumeran en la Tabla 1. Según los resultados de la Tabla 1, todas las muestras muestran suficientes eficiencias de encapsulación de fármacos debido a la buena dispersión del fármaco en las nanofibras. Además, esto se presenta mediante el patrón XRD y los espectros FT-IR.

Se estimó el comportamiento de liberación del fármaco de muestras en solución tampón de PBS durante un período de 14 días. La Figura 5 muestra el comportamiento de liberación de fármacos acumulativo de estos andamios de nanofibras. La liberación de alrededor del 70 por ciento de los fármacos dentro de los 7 días indica la liberación adecuada del fármaco después de la implantación del andamio en el sitio del defecto. La primera semana después de la implantación es un período susceptible de infección. Así, se sugiere una alta liberación inicial del fármaco para eliminar las bacterias a los pocos días del implante56.

Comportamiento de liberación de fármacos de NF1, NF2, NF3 y NF4 en tampón PBS durante 14 días.

Durante la segunda semana de liberación del fármaco, el MTN se liberó de forma lineal. La solubilidad del fármaco y las interacciones en el polímero/fármaco/POM podrían afectar la encapsulación y liberación del fármaco en las nanofibras57. Sin embargo, aunque el PMMA es hidrófobo y el MTN y el Mo132 son hidrófilos, pueden formar fuertes enlaces de hidrógeno. Además, Mo132 puede formar enlaces iónicos con moléculas de MTN58. Los mayores contenidos de Mo132 en nanofibras muestran una menor liberación de MTN. Esto probablemente se atribuya a la existencia de grupos de hidrógeno y oxígeno en Mo132 que podrían formar enlaces de hidrógeno con los grupos CN, OH y NO2 de las moléculas de MTN. Según las explicaciones anteriores, el comportamiento de liberación del fármaco ha durado más de 10 días.

Para evaluar la biodegradabilidad in vitro de los andamios de nanofibras de NF1 a NF4, se representaron gráficamente sus pesos frente a intervalos de tiempo durante 28 días de inmersión en PBS a 37 °C. Los resultados (Fig. 6) no muestran una pérdida de masa significativa para los andamios de nanofibras de PMMA puro en el período de 28 días. Sin embargo, se observó una rápida pérdida de masa para NF2, NF3 y NF4 durante 15 días de incubación, principalmente debido a la masa liberada del fármaco. Además, se observaron pérdidas de masa adicionales de NF2, NF3 y NF4 con un aumento en los contenidos de Mo132. Esto podría atribuirse a los grupos hidrófilos POM y MTN que podrían acelerar la penetración del agua en los andamios de nanofibras y la posterior hidrólisis de PMMA.

Degradación in vitro de NF1, NF2, NF3 y NF4 durante 28 días.

Las flechas rojas en la Fig. 7 indican las grietas y los huecos en la superficie de las nanofibras después de 28 días de inmersión en PBS. Mientras que la morfología del armazón de PMMA muestra un ligero cambio, la morfología de la superficie de NF2, NF3 y NF4 indica una alteración evidente con un aumento en los contenidos de Mo132. Además, cabe señalar que la baja tasa de degradación de PMMA puede limitar sus aplicaciones biomédicas. Este problema se ha resuelto de forma innovadora en el presente estudio mediante la incorporación de MTN hidrofílico y Mo132 en las nanofibras de PMMA.

Imágenes SEM de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) y NF4 (d) en solución de PBS después de 28 días (barra de escala: 5 μm).

El comportamiento de bioactividad in vitro de los andamios NF1, NF2, NF3 y NF4 se evaluó sumergiendo estos andamios de nanofibras en una solución de SBF. La Figura 8 muestra las imágenes SEM de diferentes andamios sumergidos en solución SBF después de 28 días. Los andamios NF2, NF3 y NF4 muestran una excelente capacidad para formar una capa de hidroxiapatita en comparación con NF1. Como se muestra en la Fig. 8, la formación de la capa de hidroxiapatita se potencia potencialmente con el aumento de Mo132. Esto sucede porque los grupos terminales de oxígeno de Mo132 podrían agregarse con P2O5 y CaO de una solución de fluido corporal simulada. Se usó FT-IR para confirmar la presencia de hidroxiapatita en los andamios de nanofibras (Fig. S3). Las bandas PO4−3 del grupo hidroxiapatita aparecen en 560, 604 y 1048 cm−159.

Imágenes SEM de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) y NF4 (d) en solución SBF después de 28 días (barra de escala: 10 μm).

La proliferación celular se evaluó después de 1, 3 y 7 días de cultivo con NF1, NF2, NF3 y NF4 utilizando el ensayo MTT (Fig. 9). No se observaron diferencias significativas en la viabilidad celular después de 1 día de incubación con andamios de nanofibras que contenían diferentes contenidos de Mo132. Después de 3 días, los andamios de nanofibras con el mayor contenido de Mo132 presentaron un valor de absorbancia más alto en comparación con el grupo control (p < 0,05). Esto podría atribuirse a la liberación gradual de POM de los andamios, lo que podría estimular la proliferación de células60.

Viabilidad celular (ensayo MTT) en NF1, NF2, NF3 y NF4 después de 1, 3 y 7 días.

Curiosamente, después de 7 días de cultivo, la proliferación de células incubadas con diferentes muestras mejoró significativamente con el aumento de la concentración de Mo132. La morfología de las células MG-63 cultivadas se observó mediante SEM después de un cultivo de 7 días en los andamios (Fig. 10). Como se presenta en la Fig. 10, el número de células MG-63 adheridas a los andamios de nanofibras mostró un aumento considerable con cantidades más altas de Mo132. Esto podría atribuirse a la hidrofilia de los andamios. Además, estas imágenes demuestran claramente la proliferación adecuada de las células MG-63 y ningún efecto tóxico de Mo132 sobre ellas.

Morfología de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) y NF4 (d) de las células MG-63 cultivadas durante 7 días (barra de escala: 20 µm).

Como se indicó anteriormente, el rendimiento antibacteriano cualitativo de los andamios de nanofibras se midió mediante el método de difusión en agar. Como se puede ver en la Fig. S4, se observa una zona de inhibición significativa alrededor de las muestras de NF4 contra la bacteria Escherichia coli. Además, se detecta una pequeña zona de inhibición alrededor de la muestra de NF4 libre de MTN. Además, se está logrando un efecto antibacteriano menor solo con MTN. Por lo tanto, la propiedad antibacteriana de NF4 se debe al efecto sinérgico de MTN, Mo132 y PMMA.

En el presente estudio, los andamios de nanofibras Mo132/MTN/PMMA para GTR/GBR con administración controlada de fármacos se fabricaron mediante la técnica de electrospinning. Varios contenidos de Mo132 se incrustaron en microfibras de PMMA de acuerdo con las condiciones óptimas para el electrohilado. El Mo132 se hibridó homogéneamente con el polímero PMMA cargado con metronidazol, mientras que se conservaron sus características intrínsecas. La incorporación de Mo132 en PMMA con carga de metronidazol dio como resultado una reducción excepcional en el diámetro de las fibras (445 nm a 365 nm) y una mejor absorción de agua (14,18% a 35,6%), ángulo de contacto (126° a 83,9°), eficiencia de encapsulación del fármaco, tasa de degradación, bioactividad y propiedades mecánicas. Sin embargo, para la muestra de NF4, la disminución de las propiedades mecánicas puede deberse a la aglomeración de nanopartículas con un alto contenido de Mo132. Este sistema proporciona la liberación controlada de MTN durante 14 días. Tal liberación controlada prolongada de los fármacos antibacterianos puede prevenir la colonización de microorganismos anaerobios. Las evaluaciones de células exponen el potencial de los contenidos de Mo132 para respaldar la osteoconductividad de los andamios de nanofibras y la unión de las células MG-63. Además, después de 7 días de cultivo, el ensayo de viabilidad confirmó que los andamios de nanofibras que contienen Mo132 obviamente mejoran la proliferación celular con un aumento en el contenido de Mo132 en comparación con los andamios de nanofibras de PMMA puro. Estos hallazgos sugieren que las micro/nanofibras de PMMA con carga de fármaco incrustadas en Mo132 tienen un excelente potencial para funcionar como una membrana para la regeneración ósea guiada.

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Los autores agradecen a la Universidad de Isfahan por el apoyo financiero de esta investigación. Los autores también agradecen al Sr. Mehdi Hosseinzadeh por su ayuda en los experimentos antibacterianos.

Departamento de Química, Universidad de Isfahan, Isfahan, 81746-73441, Irán

Hamid Taghiyar y Bahram Yadollahi

Departamento de Biotecnología, Facultad de Ciencias y Tecnologías Biológicas, Universidad de Isfahan, Isfahan, 81746-73441, Irán

Abolghasem Abbasi Kajani

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HT y BY diseñado y realizado los experimentos, caracterizaciones, estudios in vitro y redacción del manuscrito. AAK realizó el cultivo celular y el ensayo de toxicidad.

Correspondencia a Bahram Yadollahi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Taghiyar, H., Yadollahi, B. & Kajani, AA Administración controlada de fármacos y adhesión celular para la regeneración del tejido óseo mediante andamios de polioxometalato (Mo132)/metronidazol/PMMA de Keplerate. Informe científico 12, 14443 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18622-w

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Recibido: 06 julio 2022

Aceptado: 16 de agosto de 2022

Publicado: 24 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18622-w

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